小细胞膀胱癌（SCBC）是一种冷落的侵袭性疾病，泛泛接纳含铂/依托泊苷化疗进行调理。关节的分子驱动因素包括抑癌基因（TP53、RB1）的失活和原癌基因（MYC）的扩增。本文说明了又名SCBC患者佐藤あい最新番号，在经受顺铂/依托泊苷和纳武利尤单抗/伊匹木单抗调理后病情进展，随后对已获批用于调理转化性小细胞肺癌的芦比替定（lurbinectedin）产生了遥远客不雅缓解。在开动使用芦比替定之前，对转化性病变进行了基因检测，着力自大存在TP53突变和细胞周期退换因子E2F3和MYCL的扩增。在芦比替定耐药后进行的重回生检自大，存在新的可干扰的ERBB2变异，而肿瘤突变负荷莫得显赫变化（6 muts/Mb）。本说明标明，芦比替定可能具有活性，应在佩带TP53突变和E2F3和MYC眷属扩增的SCBC中进一步探索。

背 景

小细胞膀胱癌（SCBC）是一种高度侵袭性、分化不良的神经内分泌肿瘤，调理选拔颠倒有限。SCBC泛泛源自尿路上皮肿瘤，这些肿瘤泛泛与惯例尿路上皮癌（UC）或其它组织学身分夹杂。传统上，UC的系统性调理包括含铂化疗、抗PD-1或抗PD-L1免疫搜检点扼制剂（ICI），以及抗体药物偶联物（ADC），如维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin，抗Nectin-4 ADC）或戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，抗Trop-2 ADC）。可是，罕见针对小细胞身分的疗法或药物仍不解确。已报说念的灵验有贪图包括依托泊苷汇集顺铂（EP）或异环磷酰胺汇集多柔比星和EP的轮换有贪图（IA/EP）。尽管这些肿瘤具有高度化疗明锐性，但泛泛复发，多数系列病例说明标明生涯着力不睬念念，为 5-13 个月之间。在分子水平上，SCBC遍及存在TP53和RB1的双等位基因缺失，但也存在其它细胞周期干系基因（如MDM2和CDKN2A）、TERT启动子和表不雅遗传修饰因子（如ARID1A和KDM6A）的变异。这些肿瘤（尤其是转化性疾病）的最好调理步伐仍不解确，尚未开垦出程序调理步伐。

2020 年，芦比替定（Lurbinectedin）获好意思国食物药品束缚局（FDA）批准，用于小细胞肺癌（SCLC）一线含铂化疗后出现进展凭据的二线调理，并取代了拓扑替康。芦比替定具有可经受的安全性，而况给药频率（每 21 天一次）低于拓扑替康（在 21 天的周期内结合 5 天输注）。鉴于SCBC与SCLC的临床同样性，尚不澄澈这种调理政策是否不错在SCBC中复刻。本文先容了一位SCBC患者，该患者在一线EP和二线免疫调理进展后，经受芦比替定调理，得回了遥远客不雅缓解。决定开动芦比替定调理是根据调理前在肿瘤样本中发现的体系变异而作念出的。

病 例

患者女，71 岁，既往有膺惩性就寝呼吸暂停病史，曾抽烟，率先因下尿路症状（包括尿频、尿急和血尿）就诊，随后转诊至妇科。妇科医师在影像学搜检中发现子宫肌瘤，并对其进行了刮除，但并未缓解下尿路症状。患者转诊至泌尿科，泌尿科医师进行了膀胱镜搜检，着力发现了膀胱肿瘤。经尿说念肿瘤切除术自大患者罹患尿路上皮癌（UC），并伴有高等别神经内分泌分化。初步分期扫描自大颈椎、骶骨、肺、肝和盆腔淋奉承出现疾病转化。尽管患者对 6 个周期的一线EP有显赫响应，但调理完了 3 个月后从头分期自大肺和膀胱疾病进展。肺病变活检证据为小细胞癌，并进行了靶向测序，发现了E2F3和MYCL的扩增（表1）以及TP53缺失（表2）。未发现基因和会；肿瘤突变负荷（TMB）较低（5 muts/MB）；微卫星现象稳当。PD-L1（抗体克隆号Dako22C3）空洞阳性评分（CPS）小于 1%。

▲表1 芦比替定调理前后的拷贝数变异情况

▲表2 芦比替定调理前后的突变频谱佐藤あい最新番号

患者参与临床磨真金不怕火，开动经受二线纳武利尤单抗汇集伊匹木单抗调理。在出现盆腔难堪加重和偶尔血尿后，患者完成了四个周期的调理，快速从头分期标明调理无效。随后，计议东说念主员计议了该病例，惨酷开动使用芦比替定，因为患者的突变频谱标明关节细胞周期转录因子出现扩增。开动芦比替定调理后的第一次从头分期成像自大，原发性膀胱肿瘤、转化性肝病变、腹膜植入物、胸部和盆腔淋奉承肿大显赫减小，几个肺结节险些消退（图1）。七个周期调理后的从头分期自大部分缓解，肺、肝和盆腔淋奉承的转化性病变显赫减少。这次就诊中，患者说明其泌尿系统症状得到很大改善，并否定出现排尿艰巨、血尿、尿频或腹痛。

▲图1 芦比替定疗效的影像学凭据

总体而言，调理耐受性细腻。根据CTCAE程序，显赫的调理干系不良事件（TRAE）包括天冬氨酸氨基转化酶（AST）升高 4 倍（2 级，AST：122 U/L）和丙氨酸氨基转化酶（ALT）升高 6 倍（3 级，ALT：198 U/L），尽管患者发生肝转化，但AST/ALT水公普通。其它不太严重的TRAE包括 1 级贫血（血红卵白 [Hgb] 最低水平：10.3 g/dL）和 1 级疲惫。患者LDH水平已升高至 288 U/L，胆红素水平在普通水平内，影像学上无胆说念膨胀。转氨酶升高在随访中得到治理，无需任何调理干扰或剂量减少。12 个周期调理后的从头分期自大疾病进展。对另一个肺肿瘤的重回生检证据了进展，其分子学发现转头在表1和表2中，包括可干扰的ERBB2 S310F突变。与使用芦比替定前的TMB比较，该样本的TMB莫得显赫变化（6 muts/Mb）。随后，患者插足了ERBB2扼制剂汇集CDK4/6扼制剂的 1 期磨真金不怕火，3 个月的从头分期自大无效。糟糕的是，患者在临了一次服用芦比替定四个月后死一火。患者调理时分表如图2所示。

▲图2 患者主要调理事件时分线

讨 论

在本文病例中，芦比替定是超说明书使用，因为含铂化疗后病情进展的转化性SCBC调理选拔颠倒有限。举例，来自SCBC患者的有限数据复旧纳武利尤单抗汇集伊匹木单抗，但这对本文患者无效。此外，尽管维恩妥尤单抗和戈沙妥珠单抗已用于调理转化性UC，但由于短少Nectin-4和Trop-2抒发或低抒发，预测它们在SCBC中的活性较低。此外，之是以未接纳放疗，是因为患者出现多内脏转化，需要系统性调理，而不是针对性或局部调理步伐来缓解疾病使命。

东说念主们对芦比替定与卵巢癌、子宫内膜癌、软组织赘瘤和已调理的神经内分泌肿瘤汇集调理的艳羡日益浓厚。值得把稳的是，芦比替定在复发性尤文赘瘤中推崇出活性，尤文赘瘤是一种圆形蓝细胞肿瘤，其免疫组织化学标志与小细胞癌同样。该药物是一种合成生物碱，可与DNA共价结合，产生双链断裂，约束DNA-卵白质互相作用，并扼制RNA转录（图3）。它还能探讨肿瘤干系巨噬细胞凋一火并减少趋化因子的产生。早期的一份说明描述了又名 70 岁的SCBC患者在化疗和放疗后经受芦比替定调理，PET-CT扫描自大全王人代谢缓解。作家推测，芦比替定通过扼制RNA团员酶II施展作用，而RNA团员酶II在SCLC中泛泛处于过度活跃现象。

▲图3 基于本文患者基因检测和调理着力，以过头它疾病中笃定的作用机制，计议东说念主员对芦比替定在小细胞膀胱癌中的作用机制进行了预计

本文患者发生了 ≥3 级TRAE（ALT升高），但无需干扰或减少剂量即可缓解。1 级贫血也与之前的说明一致——在该药物的最大汇总分析中，骨髓毒性是少顷和可逆的，且可鸿沟。最常见的 3 级或更高等别的TRAE也大多是血液学干系的，包括中性粒细胞减少症（41%）、白细胞减少症（30%）、贫血（17%）和血小板减少症（10%），而最常见的非血液学TRAE是疲惫（53%）或非特异性胃肠说念错落词语 [恶心（51%）、吐逆（25%）、便秘（17%）和泻肚（13%）]。该药对老年患者（≥65 岁）耐受性细腻，而老年患者是晚期膀胱癌发病率较高的东说念主群，大多数经受调理的患者（79%）不需要进行大的剂量调整。

天然文件中描述了小细胞肺癌转化到膀胱的情况，但多种凭据标明本病例是伴有肺转化的原发性SCBC。起始，转化性肿瘤的基因频谱浓烈复旧尿路上皮着手的不雅点。在本文病例中，即使在使用芦比替定调理之前，TERT c.-124C>T 突变的变异等位基因频率（VAF）也高达 50%，这种突变泛泛与膀胱癌关联。此外，莫得显性恶性肺结节的临床推崇也相宜原发性膀胱癌。值得把稳的是，E2F3扩增（UC中常见事件）和ERBB2 S310F突变（发生率为 3.64%）进一步标明本文病例的侵袭性尿路上皮发源，而不是小细胞肺癌转化到膀胱。

在一项针对系统性化疗后进展的SCLC患者的单臂II期磨真金不怕火（n = 105）中，芦比替定的中位总生涯期（OS）为 9.3 个月（95%CI：6.3–11.8），中位无进展生涯期为 3.5 个月（95%CI：2.6–4.3），客不雅缓解率达 35.2%。2020 年 6 月，芦比替定得回加快批准，当作SCLC患者的二线药物。在III期ATLANTIS磨真金不怕火中，与计议者选拔的化疗比较，芦比替定汇集多柔比星并未改善OS。可是，它的血液学安全性照实优于对照组——该组合最常见的 ≥3 级TRAE包括疲惫和胃肠说念症状。

在本文病例中，肿瘤佩带TP53的突变，以及细胞周期退换因子E2F3和MYCL的扩增。MYC是与细胞孕育、细胞周期、分化、凋一火、DNA建树和卵白质翻译关联的基因。它们还鸿沟由扫数三种RNA团员酶介导的转录。E2F3扩增可能是膀胱癌中的特异性事件，因为该区域的扩增很少发生在其他上皮肿瘤类型中。与以尿路上皮阵势为主的肿瘤比较，在推崇出神经内分泌分化的肿瘤亚组中，E2F3扩增和RB1缺失/突变更为遍及（E2F3：50% vs. 17%，p = 0.03；RB1：50% vs. 13%，p = 0.01）。鉴于芦比替定在扼制肿瘤细胞中致癌转录和DNA建树机制方面的作用，值得计议不同干系基因变异与膀胱癌对该药物响应的影响。

对于芦比替定对泌尿生殖说念转化性神经内分泌癌（mNEC）疗效的早期说明正在陆续浮现。在一些（n = 7）膀胱神经内分泌癌患者中，客不雅缓解率（ORR）为 42.8%，4 名缓解患者（3 名膀胱mNEC患者和 1 名前线腺mNEC患者）的中位缓解执续时分为 7.4 个月（95%CI：2.3–9.5）。在另一组前线腺NEC患者中（可评估响应的患者n = 16），客不雅缓解率（ORR）为 31.3%，而从第一次服用芦比替定开动的中位OS和无进展生涯期（PFS）区分为 6 个月（95%CI：0.2-16.7）和 3.3 个月（95%CI：0.2-7.8）。最近，一项对于芦比替定汇集或不汇集阿维鲁单抗的II期绽开标签非立地计议（LASER，NCT06228066）已开动招募患有SCBC或其它泌尿说念高等别神经内分泌肿瘤的患者。该计议联想了两个队伍：队伍1招募了之前经受过ICI调理或不适当经受ICI调理的患者，而队伍2招募了适当经受ICI调理的初治参与者。队伍1中的患者将每 21 天经受一次芦比替定单药 3.2 mg/m2（静脉打针，IV）调理，而队伍2中的患者将每 21 天经受一次芦比替定 3.2 mg/m2（IV）和阿维鲁单抗 800 mg（IV）调理。由于SCBC十分冷落，因此有必要进行多机构合营和转化计议，以计议该药物在调理SCBC和其它神经内分泌癌方面的生物学作用。

参考文件：

26uuu

Moussa， M.J.; Khandelwal， J.; Wilson， N.R.; Naik， S.A.; Subbiah， V.; Campbell佐藤あい最新番号， M.T.; Msaouel， P.; Singh， P.; Alhalabi， O. Durable Objective Response to Lurbinectedin in Small Cell Bladder Cancer with TP53 Mutation: A Molecular-Directed Strategy. Curr. Oncol. 2024， 31， 3342-3349. https://doi.org/10.3390/curroncol31060254

肿瘤细胞膀胱癌患者芦比发布于：江苏省声明：该文不雅点仅代表作家本东说念主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间做事。